深入患者大脑,窥探最真实的淀粉样斑块

近几年来,阿尔茨海默病这个名词渐渐进入了大众的视野,与其道听途说、谈虎色变,不如今天就让我们走进真实的、具象的阿尔茨海默病的世界。

这里不像新闻报道里一样阴云密布,面对着一例又一例临床药物的失败而灰头土脸;也不像影视娱乐中一样温馨煽情,面对着一幕又一幕的感人至深而潸然泪下。

深入患者大脑,窥探最真实的淀粉样斑块
图源: 新京报,新浪新闻

这里是奋战在前沿一线的科研工作者们,充满智慧与理性的研究,使我们得以窥探到复杂又神秘的大脑世界里,真实又客观的那冰山一角。

关于阿尔茨海默病的病因,一直是科学家们争论不休的话题,没有哪一种学说可以一家独大,即使博采众长,还是有很多学术上的不相通之处。其中,淀粉样蛋白质假说 (amyloid hypothesis) 因其强大的科学基础和群众基础脱颖而出。

2013年,美国国立卫生研究院的高级研究员Robert Tycko应用核磁共振的技术,成功解析了阿尔茨海默病患者大脑内的淀粉样蛋白质 (amyloid-beta peptide) 的三维结构,可谓意义非凡。

深入患者大脑,窥探最真实的淀粉样斑块
淀粉样蛋白质纤维的分子结构。图源:《细胞》

该项研究从临床病史不同的两位患者的大脑组织中,提取出具有不同结构的淀粉样蛋白质纤维,表明了淀粉样蛋白质纤维结构的多样性,可能与该疾病的发展息息相关。此外,研究显示该淀粉样蛋白质的N-端运动性很强,且呈现无规则的结构状态,其余氨基酸残基则被包裹在淀粉样纤维的疏水区域。

这些结构信息从侧面上解释了,为什么作用于淀粉样蛋白质N-端的单克隆抗体药物在临床研究中展示了更好的药效,而一些作用于C-端疏水区域的单克隆抗体药物在临床III期便已叫停。原因是由于C-端被包裹在淀粉样纤维的疏水核心内部,单抗药物无法与之有效结合并发挥药效。

此外,该项研究构建了一套使用魔角旋转固体核磁共振技术比较蛋白质三维结构多样性的实验体系,为其他由于蛋白质错误折叠而引发的疾病 (protein misfolding disease) 提供了借鉴。

在此基础上,Tycko团队针对阿尔茨海默病的研究进行了拓展。他们提取了来自18位病患的37个皮层组织样品 (cortical tissue samples),研究了阿尔茨海默病临床亚型引起的结构多样性。结果表明,在三种亚型中,淀粉样蛋白质amyloid-beta peptide 42主要呈现出两种结构。与之不同的是,淀粉样蛋白质amyloid-beta peptide 40在典型的临床亚型中结构类似,而在两种非典型的亚型中则显示出不同的结构。此项研究为阿尔茨海默病分亚型精准治疗提供了有力证据。

深入患者大脑,窥探最真实的淀粉样斑块
蛋白质一级结构、二级结构、三级结构和四级结构。图源: 维基百科

蛋白质结构研究的意义不言而喻,也无须赘述。它揭开了微观世界里那一层又一层神秘的面纱,让蛋白质这些生命活动中的劳动者们探出头来张望宏观世界;同时又为后续基础与临床研究攻下了一个又一个据点,让奋战在前沿的科研战士们尽情挥洒智慧与汗水。

虽然目前针对阿尔茨海默病的基础研究与临床研究都遇到了前所未有的挑战,但是笔者始终相信今天取得的这些成功也好,失败也罢,都将成为攻克难关的台阶,推动人类智慧一步步取得最终的胜利。

小知识:

氨基酸 (Amino Acid)

分子中同时含有氨基和羧基的化合物,既有胺的性质,又有羧酸的性质。氨基酸是蛋白质的基本结构单位。从细菌到人类各种生物体的蛋白质都是由20种基本氨基酸 (蛋白质氨基酸) 组成。

蛋白质 (Protein)

常简称蛋白。一类由20多种氨基酸结合而成的多肽或其衍生物聚合的大分子化合物。其英文protein源出自希腊文proteose (最重要的东西) 蛋白质在生物体内占有特殊的地位,与核酸同是生命现象的物质基础。

单克隆抗体 (Monoclonal Antibody)

由单克隆细胞产生,能与同一抗原决定簇结合并具有相同亲和力的均一抗体。单克隆抗体有着广泛用途,特别是在疾病诊断方面。

参考文献:

  1. Lu, J. X., Qiang, W., Yau, W. M., Schwieters, C. D., Meredith, S. C., Tycko, R. Molecular Structure of β-Amyloid Fibrils in Alzheimer’s Disease Brain Tissue. Cell2013154, 1257-1268.
  2. Qiang, W., Yau, W. M., Lu, J. X., Collinge, J., Tycko, R. Structural Variation in Amyloid-β Fibrils from Alzheimer’s disease clinical subtypes. Nature2017541, 217-221.
  3. 《化学辞典》 周公度 主编

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